Le 29 mars 1614, le corps municipal de La Rochelle entérine une charte dont les 29 articles édifient l’administration de la ville. Les Rochelais s’insurgent contre Jean Louis de Nogaret de la Valette, Duc d'Épernon, et représentant du roi.
De 1620 à 1628, Louis XIII, qui entend mettre fin aux privilèges politiques dont bénéficient les protestants depuis les guerres de religions, mène une politique de rétablissement de l’autorité militaire de l’État. En réaction, de 1621 à 1625, les provinces de Saintonge, de Guyenne et de Languedoc se soulèvent, menées par Henri II de Rohan, et de véritables opérations militaires ont lieu autour de La Rochelle, Saint-Jean-d'Angély, Montauban et Montpellier.
En mai 1621, La Rochelle proclame son indépendance, et la constitution d’un « État protestant » est établie. Excédé par les Rochelais qui veulent faire de leur ville une république, le roi Louis XIII confie en juin 1621 au duc d’Épernon le soin d’investir la ville.
Le 6 octobre 1621, à la tête d’une flotte de 22 navires, Jean Guiton défait, après deux heures de combats, les 40 navires royalistes, commandés par Isaac de Razilly, et venus faire le blocus de la ville. Le 9 octobre 1621, Isaac de Razilly reçoit 5 navires en renfort du gouverneur de Brouage, mais essuie un nouvel échec, et est chassé des eaux rochelaises. Le 6 novembre 1621, Jean Guiton apprend que 18 navires du Roi sont à Brouage pour se faire radouber. Il prend de nouveau la tête de la flotte rochelaise, et défait la flotte ennemie, capturant deux navires royalistes avec leurs équipages, le Saint-François et le Saint-Louis. Les Rochelais sont désormais maîtres de la mer, et ravagent le pays entre la Loire et la Garonne.
En octobre 1622, le duc de Guise emmène une flotte largement supérieure en nombre et en armement à l’encontre de la flotte rochelaise. Les combats sont furieux, et durent plusieurs jours. La flotte rochelaise, bien qu’essuyant de lourdes pertes, fait preuve de beaucoup d’audace et de courage, prenant même l’avantage et allant jusqu’à bouter le feu au navire amiral de la flotte ennemie. Mais surpassée par le nombre et l’armement des navires adverses, la flotte rochelaise est gravement endommagée et affaiblie. Elle est défaite et sur le point d’être écrasée lorsque finalement la Paix de Montpellier est signée avec les protestants, le 18 octobre 1622, alors même que le combat naval se déroule encore. Le traité de paix confirme l’édit de Nantes et entraîne la fin du siège, augmentant le prestige de la ville, qualifiée de « ville imprenable ». Cependant, seules La Rochelle et Montauban restent des places fortes huguenotes. Les activités des huguenots de La Rochelle auront convaincu Richelieu de doter la France d'une véritable politique navale, et il crée à cet effet la Marine royale en 1624.
En 1625, les hostilités reprennent. En janvier, le duc de Rohan lève une armée protestante de 5 500 hommes à Soubise, ce qui agite tout le Poitou, et en février, il prend l’île d'Oléron. Les anglais se rallient à la cause réformée, mais leur intervention, conduite par George Villiers, duc de Buckingham, est un échec. Le 17 septembre 1625, Jean de Saint-Bonnet de Toiras et Henri II de Montmorency défont la flotte de Soubise. Après s’être emparé d’une partie de la flotte de Soubise, Jean de Saint-Bonnet de Toiras fait route vers La Rochelle à la tête de 90 vaisseaux et environ 16 000 hommes. Suite à sa victoire sur Soubise, Jean de Saint-Bonnet de Toiras est fait comte, et est nommé gouverneur de l’île de Ré, qui est dès lors perdue pour les protestants. Le 1er décembre 1625, Richelieu lance la construction d’une circonvallation de 12 km autour de La Rochelle, armée de 11 forts et 18 redoutes, dont le Fort-Louis et le Fort de Marillac, placés de part de d’autre de la baie de La Rochelle.
Le 5 février 1626, la paix de La Rochelle est signée, et renouvelle la paix de Montpellier. La ville accepte de recevoir un commissaire royal et de rendre aux catholiques les biens qui leur ont été pris, en échange de quoi le roi s’engage à détruire le Fort-Louis, qui fait peser une menace permanente sur la ville et ses accès maritimes et terrestres. Cependant, le cardinal de Richelieu refuse d’honorer cet engagement, et entend bien soumettre la ville et retirer au parti huguenot ses privilèges, qui lui apparaissent comme une négation du pouvoir royal.
En 1627, Henri de Rohan est vaincu à Privas. Pendant ce temps la pression sur La Rochelle, où Richelieu est décidé à en finir, s’accroît de mois en mois. En tant que haut lieu du protestantisme, la ville est soutenue par l’Angleterre, qui y voit également un moyen de freiner le développement de la marine française. Appelé à la rescousse par les Rochelais, l’amiral George Villiers de Buckingham appareille de Portsmouth le 27 juin 1627, à la tête d’une flotte qui compte près de 110 vaisseaux et 16 000 hommes, avec l’intention de faire respecter par le roi de France ses engagements. Apprenant la chose, Richelieu se saisit du prétexte pour déployer 20 000 hommes autour de la ville et faire fortifier les îles de Ré et Oléron. Jean de Saint-Bonnet de Toiras dispose alors de deux forts pour défendre l’île de Ré, celui de Saint-Martin-de-Ré et celui de La Flotte, ainsi que 2 000 fantassins et 200 cavaliers aguerris.
La ville étant menacée par les troupes royales, les rochelais hésitent à franchir le pas de la révolte, et le maire de La Rochelle, Jean Guiton, se voit contraint de refuser l’accès du port au duc de Buckingham, qui se tourne alors vers l’île de Ré et débarque avec 100 cavaliers et 5 000 fantassins le 22 juillet 1627 à Saint-Blanceau. L’armée française est surpassée en nombre et contrainte à se retirer dans la citadelle de Saint-Martin-de-Ré. Le duc de Buckingham commence alors un siège qui va durer un peu plus de trois mois, et au cours duquel il se montre d’une cruauté implacable à l’égard des habitants de l’île.
Le 10 septembre 1627, les Rochelais découvrent que les troupes royales sont en train de creuser des tranchées jusqu’aux fortifications de la ville et les accueillent à coups de canons. Les artilleurs du Fort-Louis répliquent, marquant le début du Grand Siège de La Rochelle. Le cardinal de Richelieu organise le blocus de la ville, faisant couper toutes les voies de communication terrestres.
Début octobre, Jean de Saint-Bonnet de Toiras, découragé par le manque de vivres et l’impossibilité d’être secouru, entame des transactions avec le duc de Buckingham concernant les conditions de sa capitulation. C’est alors qu’une flotille de la Royale, en provenance des Sables-d'Olonne, arrive devant la rade de Saint-Martin-de-Ré. Elle est envoyée par Richelieu qui redoute que les Anglais conquièrent l’île de Ré, ce qui leur permettrait de soutenir La Rochelle. Bien que se faisant étriller par la flotte anglaise, les courageux marins parviennent à briser le blocus anglais à deux reprises, et une trentaine de chaloupes chargées de plus de 800 soldats, de vivres, de munitions et de vêtements, arrivent à accoster auprès de la citadelle, ravitaillant les assiégés pour plus d’une centaine de jours.
Le 6 novembre 1627, le duc de Buckingham, qui lui aussi a reçu des renforts, tente un ultime assaut contre le fort de Saint-Martin-de-Ré, mais ne parvient toujours pas à le prendre. Entretemps, 8 000 hommes des troupes françaises menées par le maréchal Henri de Schomberg parviennent à débarquer à Sainte-Marie-de-Ré, et à déloger les anglais. Jean de Saint-Bonnet de Toiras se joint alors à Henri de Schomberg, et les troupes françaises poursuivent les anglais jusqu’à Loix, où l’armée du duc de Buckingham va subir de lourdes pertes.
Le 7 novembre 1627, le duc de Buckingham est chassé de l’île après avoir perdu 4 000 hommes sur son armée de 7 000. Le 17 novembre 1627, la flotte anglaise est défaite en mer, et le duc de Buckingham rentre sans gloire en Angleterre. Le roi nomme le cardinal de Richelieu lieutenant général des armées, et lui octroie les pleins pouvoirs pour mener à son terme le siège de La Rochelle.
Le 28 novembre 1627, Clément Métezeau, architecte du roi, et Jean Thiriot, entrepreneur parisien de maçonnerie, propose au cardinal de Richelieu de fermer le chenal du port de La Rochelle, qui fait environ 1 600 mètres, par une digue de 1 400 mètres, ouverte en son milieu. Ce dernier donne son accord pour le projet, et 4 000 ouvriers grassement rémunérés, dont beaucoup de soldats, se mettent immédiatement à l’œuvre, protégés par les canons du Fort-Louis et du Fort de Marillac. S’appuyant sur des navires coulés et préalablement maçonnés, la Digue de Richelieu fait 1 500 mètres de longueur. Large de 16 mètres à la base (8 toises)et de 8 mètres à son sommet (4 toises), elle est haute de 20 mètres, et armée de canons pointés vers le large, afin d’empêcher le ravitaillement par mer.
L’ouvrage s’avère particulièrement efficace, et contraint à plusieurs reprises, sous l’échange de tirs nourris, les navires anglais venus en renfort à rebrousser chemin. Les vivres s’épuisent, et les rochelais sont contraints de manger d’abord les chevaux, chiens et chats, puis les rats et les racines, mais leur résistance ne faiblit pas aussi rapidement que l’espérait Richelieu. Les assiégés tentent de faire sortir des messages chiffrés, mais ils sont interceptés, et Richelieu les fait déchiffrer par Antoine Rossignol, apprenant ainsi que les Huguenots sont affamés et qu’une flotte anglaise est sur le point d’arriver. Le 28 septembre 1628, une nouvelle flotte anglaise d’une centaine de vaisseaux, commandée par le Comte de Lindsey, le Duc de Buckingham ayant été assassiné, arrive dans le pertuis Rochelais et y trouve la flotte française, prête au combat. Entre le 1er octobre 1628 et le 5 octobre 1628, elle engage la flotte royale française à plusieurs reprises, mais finalement, le Comte de Lindsey engage des pourparlers avec Richelieu et négocie un sauf-conduit pour Lord Montaigu. Les Rochelais meurent de faim, sur les 28 000 habitants que comptait la ville avant le siège, il ne reste plus que 5 500 survivants, dont seulement 62 soldats anglais et 74 soldats rochelais. Le 28 octobre 1628, la ville affamée capitule de manière inconditionnelle.
Le 30 octobre 1628, Richelieu entre dans La Rochelle, et fait enterrer les morts. Il est rejoint par Louis XIII le 1er novembre 1628, qui en voyant l’état lamentable des rochelais lâche quelques larmes et fait distribuer 10 000 pains à la population. Le 4 novembre 1628, la flotte anglaise lève enfin les voiles et apporte la nouvelle en Angleterre. L’année suivante, l’Angleterre riposte en s’emparant de Québec. Ironie du sort, le 7 novembre 1628, une forte tempête ravage la côte et détruit la digue de Richelieu en plusieurs endroits. Si la tempête était survenue seulement dix jours plus tôt, la ville aurait pu être ravitaillée et le cours de l’histoire aurait pu en être changé.
Le 28 juin 1629, suite à la capitulation de la ville protestante d’Alès, les réformés se voient imposer la « paix d’Alès », édit de grâce par les termes duquel le Roi leur retire leurs droits politiques, militaires et territoriaux, ainsi que toutes leurs anciennes places de sûreté, mais leur conserve la liberté de culte, garantie par l’Édit de Nantes, sauf à Paris. La mairie de La Rochelle est supprimée, la ville perd ses privilèges, et le Roi ordonne la destruction de toutes les fortifications, à l’exception des tours et remparts du front de mer, afin de protéger la ville d’éventuelles invasions maritimes.
La Rochelle se relève très vite de sa situation précaire, notamment grâce au commerce maritime. C’est vers le début des années 1630 que la ville inaugure des relations régulières avec la Nouvelle-France (Canada et Antilles), qui vont dynamiser ses échanges durant tout le XVIIe siècle et une partie du XVIIIe siècle, et en faire l’un des ports les plus actifs de France.
Le 4 mai 1648, dans le cadre de la politique de reconquête catholique menée par le Cardinal Mazarin, successeur de Richelieu, et à la demande de la régente Anne d’Autriche, dans le but de lutter contre l’influence du protestantisme, le pape Innocent X crée l’évêché de La Rochelle, et y transfère le siège épiscopal de Maillezais.
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